Interview exclusive du Pr Olivier Herault

L'équipe du Pr HERAULT vient de publier, dans la revue "Scientific Reports", les résultats d'une méta-analyse ciblée sur les études cas-témoins évaluant l'association entre exposition professionnelle aux pesticides et leucémies aigüe myéloïdes chez l'adulte.L’exposition professionnelle aux pesticides augmente le risque de leucémie aiguë myéloïde

Occupational pesticide exposure increases risk of acute myeloid leukemia: a meta-analysis of case-control studies including 3,955 cases and 9,948 controls. Scientific Reports 2021,11:2007

Foucault A, Vallet N, Ravalet N, Picou F, Bene MC, Gyan E, Herault O.

 

Nous avons rencontré le Pr Olivier HERAULT pour en savoir plus sur ses recherches et ses perspectives.

 

Qui est le Pr Olivier Herault ?

PU-PH en hématologie-transfusion, chef du Service d'Hématologie Biologique du CHU de Tours (https://www.chu-tours.fr/etre-soigne-et-rendre-visite-a-un-patient/joindre-le-chru/liste-des-services/hematologie-biologique)  / Responsable de l'équipe de recherche CNRS ERL7001 LNOx "Niche leucémique et métabolisme oxydatif" à Tours (www.lnox-team.org) / Directeur du Groupement De Recherche (GDR) CNRS 3697 Micronit "Microenvironnement des niches tumorales" (www.micronit.fr) / Co-coordinateur du réseau NET "Niches et épigénétique des tumeurs" du Cancéropôle Grand-Ouest (http://www.canceropole-grandouest.com/index.php/niches-et-epigenetiques-des-tumeurs-net.html) / Responsable scientifique du Centre de Ressources Biologiques de Touraine (CRB-T) (https://www.chu-tours.fr/recherche-et-innovation/recherche-professionnels/recherche-clinique-et-translationnelle/organisation/iv-la-plateforme-recherche/crb-touraine-du-chru-de-tours/) / Directeur adjoint de la FHU GOAL « Grand-Ouest Acute Leukemia »

 

Quelle équipe le Pr Olivier Herault dirige ?

Equipe de Recherche Labellisées (ERL) par le CNRS et l'université de Tours : ERL 7001 LNOx « Leukemic Niche & redOx metabolism / Niche Leucémique et Métabolisme Oxydatif »

Rattachée au CNRS et à l’université de Tours (EA 7501 GICC - Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire), l’équipe de recherche LNOx décrypte le fonctionnement des cellules leucémiques au sein de la moelle osseuse. LNOx est membre fondateur et dirige le groupement de recherche GDR3797 Micronit "Microenvironnement des niches tumorales" labellisé par le CNRS en 2015 et comprenant 26 unités INSERM, CNRS et CEA. LNOx a intégré en 2017 le Laboratoire d'Excellence (LabEx) MabImprove (http://mabimprove.univ-tours.fr/) , centré sur les anticorps thérapeutiques. Enfin, depuis 2020, LNOx est membre fondateur de l'Institut Carnot OPALE (www.opale.org) , le partenaire de référence des industriels de la Santé pour la recherche et le développement de solutions innovantes destinées au diagnostic, au traitement et au suivi des patients dans le domaine des leucémies.

 

Sur quoi portent vos études ?

Notre équipe s’intéresse aux mécanismes de développement des états pré-leucémiques (syndromes myélodysplasiques) et des leucémies aiguës. Elle décrypte le fonctionnement des cellules leucémiques au sein de la moelle osseuse, notamment en se concentrant sur le métabolisme oxydatif et énergétique de la niche intra-médullaire en lien avec la chimiorésistance et sa pharmaco-modulation. LNOx modélise in vitro la niche médullaire humaine avec des cellules souches mésenchymateuses en reproduisant les contraintes d’hypoxie et de pression intra-tumorale, afin de tester et analyser l’impact des nouvelles molécules sur la chimiorésistance (signalisation, apoptose, cycle cellulaire, cassures de l’ADN, métabolisme oxydatif et énergétique). Enfin, sour optimiser ses stratégies analytiques, LNOx a déposé 3 brevets et publié de nombreuses méthodes originales en cytométrie en flux, biologie moléculaire et analyses métabolique.

 

Information majeure : "L’exposition prolongée à de fortes doses de pesticides, classiquement dans un cadre professionnel, augmente de 50% le risque de développer une leucémie aiguë myéloïde."


Pourquoi et comment avez-vous choisi cet angle de travail ?

Dans le cadre du projet PENICA « Pesticides niches et cancer » que j’ai coordonné pour le Cancéropôle Grand-Ouest, nous nous sommes intéressés aux effets de faibles doses de pesticides sur le microenvironnement médullaire de l’hématopïèse, et notamment sur le risque de développer un état pré-leucémique. Concomitamment aux études biologiques sur des cellules médullaires exposées in vitro à de faibles doses des 7 pesticides les plus fréquemment rencontrés en Europe (selon l’EFSA), en cours de publication, nous nous sommes interrogés sur l’impact des fortes doses de pesticides en vie réelle sur le risque de développer une leucémie aiguë myéloïde par les professionnels (agriculteurs…) exposés pendant plusieurs années à ces produits. S’il est déjà établi que les agriculteurs, exposés aux fortes doses de pesticides, ont un risque augmenté de présenter des hémopathies lymphoïdes (lymphomes, myélomes), le risque de développer une leucémie aiguë myéloïde n’était pas clairement démontré.

 

Quels étaient les objectifs de cette étude ?

En lien avec la FHU GOAL « Grand-Ouest Acute Leukemia », et en particulier avec le Dr Amélie Foucault, le Dr Nicolas Vallet et le Pr Emmanuel Gyan du CHRU de Tours, nous avons réalisé une analyse des données publiées entre 1946 et 2020 afin de de réaliser une méta-analyse ciblée sur les études cas-témoins évaluant l'association entre exposition professionnelle aux pesticides et leucémie aiguë myéloïde chez l'adulte. En étudiant, sur la base de mots clés, toutes les données publiques de 3 grandes bases de données (MEDLINE, EMBASE et Cochrane) sur ces 75 dernières années, 6.784 publications ont été extraites et une analyse minutieuse de la conception de chaque étude a été réalisée pour finalement retenir 14 publications médicales réunissant au total 3.955 patients présentant une leucémie aiguë myéloïde et 9.948 sujets témoins. L'analyse globale a montré́ une association défavorable significative entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la survenue d’une leucémie aiguë myéloïde. Le risque relatif est de 1,51 (risque à 1 pour des sujets non exposés), avec une certitude à 95% qu’il est compris entre 1,10 et 2,08.

 

Vous concluez sur le constat d’une corrélation entre la consommation en pesticides et l’incidence des leucémies. Quelles suites vont être données à cette étude ?

Si notre étude établie clairement une association entre pesticides à fortes doses et risque de leucémie aiguë myéloblastique, le lien de causalité n’est pas démontré. Pour ce faire, il faut réaliser des études d’exposition des cellules de la moelle normales à ces pesticides et analyser les conséquences biologiques pour les comparer à ce qui est classiquement observé dans les états pré-leucémiques et leucémiques. Les recherches initiées dans le projet PENICA du CGO (cf supra) s’inscrivent dans cette démarche.

 

Quel impact sur les politiques de santé publiques ?

Les conclusions de notre étude renforcent la nécessité de réflexions sociétales pour limiter les doses des pesticides utilisés en agriculture et pour protéger efficacement les professionnels exposés. La surveillance hématologique régulière de ces professionnels, et notamment l’apparition d’une hématopoïèse clonale (cf. Guermouche et al, Blood Advances 2020) est certainement une problématique à envisager. De plus, le risque pour les personnes vivant à proximité immédiate des zones d’épandage de ces fortes doses de pesticides doit être considéré avec attention. Les distances entre habitations et zones d’épandage en milieu agricole sont un vrai sujet de santé publique qui fait débat dans la société, et notre étude apporte des éléments de réflexion pour les décideurs.

Guermouche H,* Ravalet N,* Gallay N,* Deswarte C, Foucault A, Beaud J, Rault E, Saindoy E, Lachot S, Martignoles J, Gissot V, Suner L, Gyan E, Delhommeau F, Herault O, Hirsch P. (2020) High prevalence of clonal hematopoiesis in the blood and the bone marrow of healthy volunteers. Blood Adv, 4:3550-3557. *, equal contributors.

 

Quel espoir de reconnaissance de maladie professionnelle ?

Seules deux maladies du sang chez des sujets ayant eu au moins 10 années d’exposition aux pesticides sont reconnues comme maladie professionnelle : le myélome et le lymphome malin non hodgkinien (décret n°2019-312 du 11 avril 2019). Il n’est est rien de la leucémie aiguë myéloïde, et il est raisonnable de penser que notre étude pourrait contribuer à faire évoluer tout cela.

 

Quelles sont les perspectives pour vos recherches ?

L’identification des anomalies biologiques induites par les pesticides pourrait, à terme, permettre deux avancées majeures : 1/ identifier des biomarqueurs pour le suivi des sujets exposés ; et 2/ identifier des cibles thérapeutiques pour prévenir l’apparition des états pré-leucémiques et leucémiques. Nous y travaillons activement et publieront très prochainement des premiers résultats biologiques « encourageants »…

 

 

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