Ces molécules qui stimulent le système immunitaire

A Nantes, des biologistes et des chimistes travaillent de concert pour élaborer des analogues d’une molécule naturelle extraite d’une éponge marine connue pour sa capacité à stimuler le système immunitaire et contribuer à la destruction des cellules tumorales.

Son origine : Agelas mauritanus, une éponge pêchée au large des côtes japonaises.

Sa particularité : cette molécule stimule le système immunitaire lequel déclenche la production d’agents appelés cytokines capables de tuer les cellules tumorales.

Ce glycosylcéramide est en effet connu depuis les années 1990 pour son potentiel anti-tumoral démontré alors chez la souris. Mais l’extraction de la molécule naturelle pouvant avoir des effets néfastes sur la pérennité de l’éponge marine dans son milieu et les quantités disponibles étant limitée, l’industrie pharmaceutique a alors entrepris la synthèse d’analogues glycolipidiques, permettant notamment d’identifier une molécule appelée KRN7000 ou plus communément α-GalCer. Testée chez l’Homme, son efficacité thérapeutique anti-tumorale s’est révélée inférieure à celle observée chez la souris et son utilisation a montré des inconvénients majeurs. C’est pourquoi depuis 2005, les équipes de Didier Dubreuil du laboratoire de chimie Ceisam1, de Jacques Le Pendu du Centre de recherche contre le cancer Nantes-Angers (Inserm U892) et de Jean-Yves Douillard de l’Institut du Cancer de l’Ouest collaborent afin de mettre au point des molécules analogues du KRN7000 plus faciles à synthétiser, plus efficaces et générant moins d’effets secondaires.

« Nous travaillons à tester les parties structurales de cette molécule qui sont réellement impliquées dans la réponse immunitaire face au cancer. Nous avons ainsi montré qu’il était possible de supprimer un des groupes hydroxyles de la chaîne céramide, c’est-à-dire une fonction –OH, facilitant ainsi la synthèse de la molécule sans pour autant affecter son activité, explique Didier Dubreuil, professeur de chimie organique au Ceisam. Nous essayons actuellement de retirer d’autres groupes hydroxyles et de les remplacer par des atomes de fluor, par exemple, pour conférer à la molécule d’autres activités qu’il reste à tester ». Par ailleurs, l’équipe travaille à attacher l’α-GalCer simplifié à un anticorps qui la conduira au voisinage des cellules tumorales ciblées pour en optimiser l’efficacité et diminuer les effets secondaires. « C’est une phase délicate car il faut que l’anticorps le vecteur se lie à la molécule en un endroit précis afin de ne pas affecter ses capacités immunostimulatrices ».

Pour l’heure, la bonne association de la molécule active avec l’anticorps en question est à l’étude et le procédé doit être optimisé avant de procéder au constat, in vitro puis in vivo, de l’activité thérapeutique de ce type de complexe. En cas de succès, des essais thérapeutiques précoces de phase I chez l’homme seront envisagés.

A terme, ce complexe devrait permettre d’optimiser les traitements actuels en assurant une localisation de l'action du principe actif immunostimulant dans l’environnement tumoral. Grâce à un tel ciblage, il serait ainsi possible d’affiner les doses en agents thérapeutiques et de diminuer ainsi la lourdeur des traitements actuels.

1 Chimie et interdisciplinarité : Synthèse, Analyse et Modélisation, Université de Nantes – Equipe Symbiose