Rencontre avec Jean-François DUMAS, enseignant-chercheur à Tours

Publié le : 04.01.2023

Catégorie : Non classé

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Le projet CONCERTO porté par Jean-François Dumas a été financé sur deux ans dans le cadre de l’appel d’offres structurant Cancéropôle Grand Ouest / Régions (Bretagne, Centre Val-de-Loire, Pays de la Loire) en 2017. Nous l’avons rencontré pour savoir sur quoi portaient ses recherches et quels sont ses futurs axes de développement ?

Jean-François Dumas, qui êtes-vous ?

Je suis enseignant-chercheur à l’université de Tours, j’enseigne la biochimie à la faculté de pharmacie et j’effectue ma recherche dans le laboratoire Nutrition, Croissance et Cancer – Inserm UMR 1069.

Sur quoi portent vos recherches ?

Mes recherches portent sur le rôle de la mitochondrie dans l’amélioration des traitements anticancéreux, en se focalisant sur les cardiolipines, les lipides spécifiques de la mitochondrie*. Les cardiolipines, sont la signature lipidique de la mitochondrie et sont très étroitement liées au fonctionnement de la mitochondrie.

* La mitochondrie est le lieu de la respiration cellulaire. Celle-ci est un ensemble de réactions biochimiques qui permettent de convertir l’énergie des nutriments (glucose, protéines et lipides) en molécule énergétique utilisable par la cellule, l’ATP. Pour ces raisons, la mitochondrie est souvent qualifiée d’usine énergétique de la cellule.

Deux axes de recherche principaux :

1| rôle des cardiolipines dans la résistance des cellules cancéreuses mammaires aux traitements anticancéreux (principalement la doxorubicine). Comment les cardiolipines peuvent intervenir dans la réponse des cellules cancéreuses aux traitements anticancéreux ?

2| rôle des cardiolipines dans la dénutrition associée au cancer. Comment les cardiolipines peuvent intervenir dans les altérations métaboliques impliquées dans la dégradation de l’état nutritionnel associée à certains cancers et ainsi participer à l’altération de la réponse aux traitements anticancéreux ?

Votre projet CONCERTO a été retenu pour un financement de 2 ans dans le cadre de l’appel d’offres structurant CGO/Régions en 2017.

Le projet CONCERTO

On sait actuellement que le métabolisme de la cellule cancéreuse est un des paramètres qui peut contrôler l’agressivité de la cellule cancéreuse mais plus globalement l’agressivité de l’ensemble des cellules tumorales. Les cellules les plus agressives seraient capables de s’adapter métaboliquement aux changements de l’environnement tumoral et notamment au stress induit par les traitements.

Par ailleurs, lorsque les patients souffrant de cancers sont dénutris, ce qui se caractérise notamment par une fonte musculaire, cela diminue leurs chances de guérison contre le cancer, notamment du fait qu’ils vont moins bien supporter les traitements anticancéreux. Cette dénutrition est associée, entre autres, à des altérations métaboliques des cellules non cancéreuses de l’hôte (notamment du muscle et du foie).

L’objectif global du projet était de mieux comprendre le rôle de la mitochondrie dans les changements métaboliques des cellules cancéreuses et non cancéreuses, liée à l’agressivité du cancer ou au développement de la dénutrition cancéreuse.

En regroupant 13 équipes des 3 Régions Bretagne, Centre Val de Loire et Pays de la Loire, nous avons pu faire appel à l’ensemble des forces disponibles dans le CGO pour cibler précisément cette question.

Quels étaient les objectifs de vos recherches ? les résultats attendus ? et les résultats obtenus ?

Objectifs de recherche du projet CONCERTO

Le projet CONCERTO avait principalement 2 objectifs spécifiques :

1| a| Mieux comprendre le rôle de la mitochondrie dans l’adaptation métabolique des cellules tumorales en lien avec l’agressivité du cancer. Par agressivité, nous parlons principalement de la résistance des cellules tumorales au traitement anticancéreux ou de leur pouvoir d’invasion et de migration.

1| b| Mieux comprendre le rôle de la mitochondrie dans les altérations métaboliques musculaires en lien avec le développement de la dénutrition cancéreuse.

2|Tester le potentiel thérapeutique de cibles mitochondriales déjà identifiées.

Résultats attendus

Nous tentions d’identifier des failles dans les mécanismes mitochondriaux qui participent à l’agressivité des cancers ou qui participent au développement de la dénutrition associée au cancer. L’idée à terme était donc d’identifier des cibles mitochondriales qui potentiellement pourraient avoir un intérêt thérapeutique pour permettre d’améliorer les traitements des patients.

Quelques résultats

1) Nos résultats confirment l’importance de considérer l’ensemble de la tumeur et pas seulement la cellule cancéreuse pour mieux comprendre l’agressivité des cellules cancéreuses. Ainsi certains paramètres de l’environnement de la tumeur jouent un rôle essentiel dans la réponse à la chimiothérapie ou dans l’évolution du cancer.

Deux exemples :

  1. Nous avons observé que les adipocytes du tissu adipeux dans l’environnement des cellules cancéreuses mammaires, jouent un rôle très important dans la résistance de ces cellules cancéreuses au traitement anticancéreux doxorubicine.
  2. Nous montrons que l’apport de lactate à des macrophages humains permet l’acquisition d’un phénotype mixte inflammatoire et trophique, favorable au développement du cancer.

2) Parmi les cibles mitochondriales mises en évidence, les résultats suggèrent que le lncRNA* SAMMSON en ciblant le complexe 1 de la chaine respiratoire mitochondriale joue un rôle dans la résistance des cellules cancéreuses mammaires à la doxorubicine. Ainsi l’invalidation de ce lncRNA diminue la résistance de cellules cancéreuses mammaires à la doxorubicine.

* le lncRNA est 1 petite molécule d’ARN qui ne produit pas de protéines

3) Au sein de la mitochondrie il existe un canal qui permet de contrôler la sortie de calcium en dehors de la mitochondrie et qui semble jouer un rôle très important dans l’agressivité du cancer du côlon. Ce projet a permis d’initier la synthèse d’une molécule « fluorescente » qui permettra de mieux comprendre le rôle et les mécanismes d’action de ce transporteur de calcium dans le cancer.

4) Grâce au projet, nous avons eu accès à des biopsies musculaires prélevés chez des patients touchés par un cancer du pancréas ou du côlon et qui souffraient de dénutrition. Nous avons observé pour la 1ère fois que chez ces patients la mitochondrie fonctionnait moins que chez des patients souffrant des mêmes cancers mais non dénutris. Plus précisément il semble que ces mitochondries produiraient de l’ATP avec un moins bon rendement. Ce « gaspillage énergétique » pourrait participer à la perte de poids des patients.

Quels axes spécifiques relatifs à vos recherches sur le métabolisme des cellules cancéreuses mammaires avez-vous pu développer grâce à ce soutien ?

Grâce aux collaborations du projet CONCERTO, nous avons eu accès à des connaissances de chimie et de biologie, et des aspects cliniques pertinents en lien avec le rôle de la mitochondrie dans l’agressivité des cellules de la tumeur. Notamment nous avons eu accès à des modèles cellulaires pertinents pour essayer de comprendre le lien entre les cardiolipines et la résistance des cellules cancéreuses mammaires. Également grâce à une collaboration avec des chimistes, nous essayons de mettre au point des molécules qui vont permettre de suivre ces lipides en imagerie, ce qui permettra de mieux comprendre comment les cardiolipines se comportent dans des cellules cancéreuses résistantes aux traitements anticancéreux.

Jean-François Dumas « Ces retombées restent surtout cognitives. Nous sommes encore loin de l’application clinique mais c’est un passage obligatoire. Il est essentiel de bien comprendre la différence de fonctionnement des mitochondries entre des cellules « normales » et des cellules « agressives ». Dans ce sens il est indispensable d’avoir les bons modèles cellulaires et les bons outils moléculaires pour être sûr de répondre correctement aux questions posées. Il a été possible d’avoir ces outils technologiques grâce au projet CONCERTO et grâce à l’appui du Cancéropôle Grand Ouest. »

Quels sont actuellement vos axes de développement ?

Ce qui m’intéresse, c’est le rôle des cardiolipines dans des cellules cancéreuses mammaires qui résistent aux traitements.

Deux axes de travail sont en cours de développement :

1| Trouver des lncRNA qui pourraient influencer le métabolisme des cardiolipines avec l’idée qu’en identifiant des lncRNA qui modifient le métabolisme des cardiolipines, on pourra améliorer la réponse des cellules cancéreuses mammaires à certains traitements anticancéreux.

Ce projet a obtenu un financement à l’appel d’offres « recherche d’initiative académique » de la Région Centre-Val de Loire en 2022. Cet axe va être développé avec une des équipes ayant participé au projet CONCERTO.

2| Comprendre comment les cardiolipines pourraient être en lien avec différents acteurs moléculaires qui jouent un rôle dans l’apoptose mitochondriale. Ce projet a obtenu un financement par l’appel d’offres de la Ligue contre le cancer Grand Ouest en 2021. Cet axe est en cours avec une des équipes ayant participé au projet CONCERTO.

D’autres projets en cours de réflexion seront déposés en 2022 avec des équipes qui ont participé au projet CONCERTO.

Que vous apporte l’appui du CGO dans la mise en œuvre et la structuration de vos projets de recherche ?

Le CGO a permis de structurer la recherche autour de :

  • La mitochondrie et l’agressivité du cancer
  • La mitochondrie et la dénutrition associée au cancer

Un des bénéfices de mettre en place ces projets structurants est de pouvoir discuter, rencontrer les personnes compétentes sur des aspects très précis autour d’une thématique donnée et dans notre cas « mitochondrie et cancer ». Le réseau du CGO permet ainsi d’élargir nos idées et perspectives, d’être plus complets et plus constructifs.

Le soutien du CGO a permis d’initier la dynamique et de l’entretenir. Le projet CONCERTO ne s’est pas fait qu’au sein du réseau 3MC. Des liens interréseaux CGO se sont créés avec les réseaux NET et CasTHor.

Le projet CONCERTO avait les avantages de rassembler de nombreuses équipes avec un accès à de multiples compétences mais les inconvénients de devoir synthétiser de nombreux points en même temps. L’aide d’Aurore Lecaille, chef de projets du réseau 3MC du CGO, a été essentielle dans la structuration du suivi et la gestion du projet.

Le CGO n’est pas qu’une aide financière mais également un soutien dans la mise en œuvre et la structuration des projets pour une reconnaissance au niveau régional et national.

→ Pour aller plus loin : liste des publications sur le projet CONCERTO

→ Ecoutez l’interview de Stéphane Servais, Professeur des Universités en Physiologie à l’Université de Tours et Adeline Dolly, post-doctorante, dans l’unité INSERM U1069 Laboratoire Nutrition, Croissance et Cancer, Tours intervenaient mardi 28 fev 2023 dans l’émission « La Méridienne » de la radio Campus Tours sur le sujet « Dénutrition: la face cachée du cancer »